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Thymusgesamtextrakt THX


Immunologische Wirkung bei onkologischen Patienten


M. Kalden, M. Milz


Veröffentlicht in: Deutsche Zeitschrift f. Onkologie 25, 2 (1993)

Zusammenfassung
Voraussetzung einer erfolgreichen Tumorabwehr im menschlichen Organismus ist ein intaktes Immunsystem, das u.a. von der Thymusdrüse gesteuert wird. Bis heute wurden verschiedene Thymusfaktoren isoliert und in der Tumortherapie als biologische Begleitbehandlung eingesetzt; ihre immunologischen Auswirkungen sind heute z.T. durch eine aufwendige Immundiagnostik meßbar.
Der Thymusgesamtextrakt THX wurde zunächst in einer Pilotstudie mit 24, später dann in einer Folgestudie mit 68 Patienten eingesetzt, die an verschiedenen soliden Tumoren in unterschiedlichen Tumorstadien erkrankt waren.
Während der Therapiephase ergab sich für das Gesamtkollektiv ein signifikanter Anstieg bei OKT 11, OKT 8 und bei den NK-Zellen. Der Multitest Merieux zeigte in allen Fällen einen verbesserten Score.

Schlüsselwörter
Thymustherapie, Immunsystem, onkologische Erkrankungen.

Summary

The intact immune system is a prior condition of successful tumour defence mechanisms in human body and among others controlled by the thymus gland. Up till today different thymus components have been isolated and applied as a supportive treatment in tumour therapy. A highly developed immune diagnosis now can measure their immunological effects.
THX, an extract of the whole thymus gland, has now in a pilot study first been applied to 24 patients, in a follow-up study to 68 patients. The patients suffered of solid tumours of all stages.
All patients undergoing the THX therapy showed a significant increase in OKT 11-, OKT 8- and NK-cells. The Multitest Merieux showed an improved score in all cases.

Keywords
Thymus therapy, immune system, oncological diseases.


Einleitung

Voraussetzung einer erfolgreichen Tumorabwehr im menschlichen Organismus ist ein intaktes Immunsystem.
Man geht davon aus, daß durch die verschiedensten inneren und äußeren Einflüsse häufig die Freisetzung sog. Onkogene induziert wird, die zur Bildung von Krebszellen führen. Diese Krebszellen müssen erkannt werden; obwohl die einzelnen Mechanismen bei der Aufspürung, Lysis und Elimination bösartig modulierter Zellen und die Wechselwirkung zwischen Immunsystem und Tumor noch in weiten Bereichen ungeklärt sind, ist man heute davon überzeugt, daß die zelluläre Immunreaktivität einen wichtigen Faktor in der immunologischen Tumorabwehr darstellt.
Die Thymusdrüse scheint hier eine Schlüsselfunktion für das Immunsystem aufzuweisen. Intrathymisch kommt es zur Differenzierung und Prägung von reifen Stammzellen der lymphatischen Reihe des Knochenmarks zu den verschiedenen immunkompetenten T-Lymphozyten, die durch unterschiedliche Oberflächenantigene gekennzeichnet sind. 95 Prozent dieser sog. To-Thymozyten werden durch Makrophagen mittels Phagozytose zerstört, die verbliebenen 5 Prozent werden als funktionstüchtige immunkompetente T-Zellen in das Blut und in die peripheren lymphoiden Gewebe ausgeschleust. Diese nun extrathymisch agierenden T-Lympozyten repräsentieren den zellulären Teil des Immunsystems und garantieren nach Sensibilisierung zusammen mit den antikörperproduzierenden B-Lymphozyten und anderen Zellen (z.B. K-, NK- und den phagozytären Zellen) und den Komplementfaktoren die Wirksamkeit des gesamten Abwehrsystems.
Das humorale und zelluläre Immunsystem unterliegen einer engen Wechselbeziehung, die unter anderem durch Signalmoleküle (z. B. Zytokine, Interleukine und Interferone) reguliert wird.
Bis heute wurden viele Thymusfaktoren isoliert, die zum Teil immunologische Aktivitäten mit verursachen, und andere, für die keine immunologischen Aktionen beschrieben wurden (s. Tab. 1).
Wie aus Tab. 1 zu ersehen ist, handelt es sich um Verbindungen im Molekülmassenbereich von ca. 600 bis 50.000 D, die in ihrer Funktion zum Teil schon gut untersucht sind. Die chemische Struktur der meisten Thymusfaktoren ist inzwischen bekannt, ihre Wirkungsweise jedoch nur ungenügend untersucht worden [1]. Durch verschiedene Arbeiten wurde übereinstimmend verifiziert, daß Thymusfaktoren eine immunogene Potenz aufweisen [2-41].
Zoch stellte in eigenen Untersuchungen fest, daß die gut stimulierende Wirkung von z.B. TFX im heterologen Rosettentest auf eine synergistische Wirkung der beiden Peptidkomponenten im Gesamtextrakt zurückzuführen sei, während die Einzelpeptide nur einen schwachen Effekt zeigten. Eine Stimulierung der Makrophagenaktivität konnte hingegen nur für das Peptid Beta-A nachgewiesen werden.

Tab. 1: Bisher isolierte Proteine bzw. Thymusfaktoren, die zum Teil immunbiologische Eigenschaften aufweisen.

DNA - binding Protein 27.000 D k.i.A.
DNA - Synthese regulierende Faktoren 10.000 D k.i.A.
Histaminrezeptoren H1 50.000 D k.i.A.
Histaminrezeptoren H2 40.000 D f.i.A.
Prothymosin Alpha 12.000 D bis 13.000 D i.A.
THF 3.400 D i.A.
Thymosin Alpha 1 3.100 D i.A.
Thymosin Alpha 7 2.500 D i.A.
Thymosin Beta 4 5.000 D i.A.
Thymopoetin II 5.600 D i.A.
Thymopentinpentapeptid 680.000 D i.A.

k.i.A. bedeutet: wahrscheinlich keine immunbiologischen Aktivitäten
f.i.A. bedeutet: fragliche immunbiologische Aktivitäten
i.A. bedeutet: immunbiologische Aktivitäten

Der Thymusgesamtextrakt beinhaltet neben den oben erwähnten Thymusfaktoren auch neuroendokrine Hormonsubstanzen. Thymosin-Fraktion 5 (TF/5) inkorporiert in sich Thymosin-Alpha 1 und Thymosin Beta 4, stimuliert die Prolaktinsituation und die Sekretion der Wachstumshormone.
In vitro- und in vivo-Tests zeigen auch die Stimulierung der LH-Produktion im Hypophysenvorderlappen [5]. Diese durch TF/5 hervorgerufene, hypophysäre Hormonproduktion ist reversibel und durch die TF/5-Dosis bedingt. Der Mechanismus dieser Stimulation der hypophysären Hormonsekretion läuft nicht über cAMP (cyklisches Ad enosin-Mono-Phosphat) ab, sondern über den Arachidonsäurestoffwechsel.
Neuere Untersuchungen haben auch bestätigt, daß TF/5 die Sekretion der ACTH (Adreno-Cortikotropes Hormon) und Beta-Endorphine über CRF (CortikotropinReleasing-Factor) erhöht [6]. Diese Forschungen beweisen, daß die Hypophyse ein Zielorgan für den Thymus bzw. für seine Hormonsubstanzen darstellt.
Weitere Faktoren wie Thymosin Alpha 1, Prothymosin Alpha' 1 und das sog. Neurohormon Oxytocin weisen ebenfalls neuroendokrine Effekte auf. Bisher liegen keine klinischen Studien vor, die sich mit der Fragestellung befassen, welche Änderungen im zellvermittelten Immunitätsystem bei onkologischen Patienten unter THX-Gesamtextrakt auftreten.
Nach einer Pilotstudie mit 24 onkologischen Patienten führten wir eine größere Studie mit 75 Patienten durch, bei denen vor und nach der Therapie ein entsprechender Immunstatus durchgeführt wurde und retrospektiv dem Tumorverhalten (Progression, Regression, Status idem) gegenübergestellt wurde.

Welchen Einfluß hat ein THX-Gesamtextrakt auf das Immunsystem bei onkologischen Patienten


Präparatbeschreibung
Thymusfrischextrakt (THX) ist ein Gesamtextrakt, der mittels moderner Technologie aus frischem juvenilem Kalbsthymus hergestellt und speziell filtriert ist; steril, pyrogenfrei und standardisiert auf Proteingehalt. Der Proteingehalt pro ml beträgt 1,5 mg. Thymusfrischextrakt enthält neben immunwirksamen Peptiden und Proteinen wie z.B. den Thymuspeptiden Alphai, Beta 1 und Beta 4 verschiedene Enzyme. Er ist auf Zoonosen, Pyrogene und Sterilität kontrolliert und enthält keine Konservierungsmittel. Der Extrakt ist bei minus 18 °C zu lagern. Die 5 ml-Fertigspritze ist unmittelbar vor der i.m.-Injektion handwarm aufzutauen.

Patientenauswahl

Zunächst wurden in einer Pilotstudie 24 Patienten aufgenommen bei denen eine Karzinomerkrankung histologisch gesichert war. Bei den Aufnahmekriterien blieb das Tumorstaging- und Grading unberücksichtigt, als Karnofsky-Index wurde ein Minimum von 70 Prozent gefordert. Bei dieser Pilotstudie waren von 24 Patienten 22 auswertbar, 1 Patient lehnte die Kontrolluntersuchung ab, bei dem 2. war die Dokumentation unvollständig.
In der Folgestudie wurden dann 75 Patienten gelistet, bei denen eine Karzinomerkrankung ebenfalls histologisch gesichert war. Ausgeschlossen wurden Leukämien, da hier eine mögliche Wachstumsstimulierung von lymphoblastischen T-Zellen noch nicht sicher auszuschließen ist.
Bei der Aufnahme wurde zunächst ein genaues Tumorstaging vorgenommen, das jedoch retrospektiv dann korrigiert werden mußte, wenn sich herausstellte, daß das Tumorverhalten falsch gewertet wurde, da man zu einem bestimmten Zeitpunkt nicht immer sicher beurteilen kann, ob eine Progression der Tumorerkrankung vorliegt oder nicht. Als Karnofsky-Index wurde wiederum ein Minimum von 70 Prozent gefordert.

Methodik
Die Pilotstudie sollte durchgeführt werden, um eine exakte Fragestellung für die Folgestudie zu formulieren. Zunächst interessierte die Verträglichkeit des Thymus-Gesamtextraktes THX, darüber hinaus sollte geprüft werden, wie sich die einzelnen Lymphozyten-Subpopulationen und der Multitest Merieux unter der Behandlung veränderten. Die Patienten wurden drei Wochen lang mit Thymus-Gesamtextrakt THX behandelt, und zwar in der Form, daß die Patienten drei Wochen lang jeweils 3 mal 1 Ampulle THX Gesamtextrakt i.m. injiziert bekamen (Mo., Mi. u. Fr.). Dieses Studiendesign wurde dann auch für die Hauptstudie beibehalten. Bestimmt wurden die Lymphozyten-Subpopulationen mittels Durchflußzytometrie prozentual und absolut. Nach Entnahme von 5 ml EDTA-Blut werden die Untergruppen der Lymphozyten durch Gradientenzentrifugation und Abwaschverfahren isoliert. Nach Zugabe bestimmter monoklonaler Antikörper lagern sich diese jeweils an ihrer entsprechenden Referenzzelle an. Diese monoklonalen Antikörper sind mit fluoreszierenden Farbstoffen markiert und damit dann quantitativ erfaßbar.
Die Blutentnahmen wurden immer morgens zwischen 8.00 und 9.00 Uhr durchgeführt, um tageszeitliche Schwankungen bei den Absolutzellzahlen der Lymphozyten-Subpopulation auszuschließen.
Zur Abschätzung der Qualität des zellvermittelten Immunitätssystems führten wir den Multitest Merieux vor und nach der Therapie durch. Dabei werden 7 standardisierte Antigene mit Hilfe von kleinen scharfen Kunststoffstempeln so in die Epidermis eingestochen, daß die in Glycerin befindlichen Antigene in Kontakt mit aktiven Zellen der Epidermis geraten. Nach 48 Stunden werden dann die Indurationen im Bereich der Einstiche ertastet und im Durchmesser festgehalten. Die Indurationen sind Folge der Ansammlung von Thymuslymphozyten, Makrophagen und wenigen Fibroblasten. Fehlen diese Zellen oder sind sie in ihrer Funktion geschwächt, so bleiben diese Indurationen aus. Darüber hinaus soll die Frage geklärt werden, ob die immunmodulative Wirkung von THX-Gesamtextrakt abhängig ist von der aktuellen Tumoraktivität, d.h. ob eine Progression der Tumorerkrankung vorliegt, eine Remission oder ein Status idem. Weiterhin war von Interesse, ob die Stärke der Immunmodulation möglicherweise auch von der Diagnose abhängen könnte.
Wir bildeten diesbezüglich 4 Diagnosegruppen:

Diagnosegruppe 1: Mammakarzinom
Diagnosegruppe 2: Non-Hodgkin Lymphome
Diagnosegruppe 3: Tumoren des Magen-Darmtraktes
Diagnosegruppe 4: Übrige solide Tumoren

Ergebnisse
In der Pilotstudie wurden insgesamt 22 Patienten ausgewertet, die retrospektiv wieder in 2 Gruppen eingeteilt wurden.
Bei der einen Gruppe von 16 Patienten konnte man bei einem Beobachtungszeitraum von 4 Wochen feststellen, daß die Tumorerkrankung sich nicht in Progression befand, daß also mindestens ein Status idem, bzw. eine Regression vorlag. Bei der zweiten Gruppe von 6 Patienten mußte im nachhinein ein Status progressus diagnostiziert werden, was anscheinend erhebliche Konsequenzen auf den Kontrollimmunstatus haben sollte.
Bei der Betrachtung der Gesamtstichprobe von 22 verbesserte sich der Multitest Merieux von einem score von durchschnittlich 5,55 bei 1,3 positiven Reaktionen auf 10,4 bei 2,5 positiven Reaktionen. Die gesamtaktivierten Zellzahlen wurden nur unwesentlich verbessert (von 1.739 auf 1.744 absolut), das gleiche gilt für die Helfer- und Suppressorzellen. Die NK-Zellen wurden insgesamt von 76,54 auf 102,6 verbessert, eine leichte Verbesserung war auch bei den B-Zellen zu eruieren. Die Ratio verbesserte sich nur unwesentlich.
Nach Einteilung der Patienten in die oben genannten zwei Gruppen ergaben sich anscheinend erhebliche Unterschiede. Der Multitest Merieux konnte bei der Gruppe A von einem score von 6,56 bei 1,37 positiven Reaktionen auf 13. bei 3 positiven Reaktionen deutlich verbessert werden. Die Gesamt-T-Zellzahl stieg im Schnitt von 1.550 auf 1.897,87, die Helferzellen von 915,12 auf 1.156,75. Darüber hinaus war auch ein deutlicher Anstieg bei den Suppressorzellen festzustellen (590,88 auf 671), ebenso bei den NK-Zellen und B-Zellen. Die Ratio veränderte sich hier nicht wesentlich.
Bei der Gruppe B, bei der retrospektiv ein Status progressus angenommen werden mußte, veränderte sich der Multitest Merieux auch im positiven Sinne, jedoch nicht in der Deutlichkeit wie bei der Gruppe A. Der score veränderte sich von 2,7 bei 1 positiven Reaktion auf 3,3 bei 2,66 positiven Reaktionen. Ein deutlicher Abfall der Lymphozyten-Subpopulationen war in allen Fraktionen festzustellen (s. Tab. 2), die Ratio veränderte sich nicht. Die Verträglichkeit der Medikation war bei allen Patienten, ausgezeichnet, insbesondere trat in keinem Falle eine allergische Reaktion auf.

Tab. 2a: Immunologische Parameter vor und nach THX-Therapie (Pilotstudie).

Name Multitest
(1)
Multitest
(2)
R1 R2 NK1 NK2 BI B2

gesamt med
n = 22

5.55/1.3

10,4/2,5

1,654

1,746

76,54

102,6

232,63

257,36

Arm A (status idem)
n = 16

6.56/1,37

13,0/3,0

1,55

1,72

85,63

116,0

222,87

287,25

Arm B (status
progressus)
n = 6

2.67/1

3,3/2,66

1,89

1,83

93

67

258,6

177,6


Tab. 2b: Immunologische Parameter vor und nach der THX-Therapie (Pilotstudie).

Name OKT4
(1)
OKT4
(2)
OKT 8
(1)
OKT 8
(2)
OKT 11
(1)
OKT 11
(2)

gesamt med.
n = 22

1022

1062,5

617,63

608,27

1,739

1,744

Arm A (status idem) n = 16.

915,12

1156,75

590,88

671,0

1550

1897,87

Arm B (status
progressus)
n = 6

1307,3

811

689

441

2240,3

1335,3

 

In der Hauptstudie liegen Ergebnisse von 68 Patienten vor. 22 Patienten sind männlich (34,4 Prozent), 44 Patienten sind weiblich (64,7 Prozent), bei 2 Patienten liegt keine Geschlechtsangabe vor.

Das Durchschnittsalter der Männer betrug 53,9 Jahre (min. 27, max. 79 J.), das der Frauen 51,2 Jahre (min. 30, max. 80 J.).

Die Patienten wurden retrospektiv auf ihr Tumorverhalten hin überprüft. 37 Patienten werden als Status idem, 27 Patienten als Progression und 4 Patienten als Remission eingestuft. Die Verteilung der Diagnosegruppen in die einzelnen Stadien zeigt die Tab. 3.

Anfangs- und Endwerte sowie die Differenzen sämtlicher quantitativer Variablen sind in der Tab. 3 für das Gesamtkollektiv dargestellt, während die Tab. 4 eine Beschreibung der Differenzwerte in Abhängigkeit vom Status aufzeigt.

In den Tab. 5 bis 10 werden für die einzelnen Lymphozyten je nach Diagnosegruppe und Status die Veränderungen während der Therapiephase wiedergegeben.

Bei allen beschriebenen quantitativen Größen gibt es keinerlei signifikante Unterschiede in Abhängigkeit von der Tumorentwicklung.

Bei einer Unterscheidung in Diagnosegruppen ergeben sich die einzigen signifikanten Unterschiede bei den B-Zellen vorher und nachher:

1. Vorher: sowohl die Diagnosegruppe 1 (Mamma- Ca.) als auch die Diagnosegruppe 4 (sonstige) sind signifikant niedriger als die Diagnosegruppe 2 (Non­Hodgkin-Lymphome). Hierbei ist P jeweils < 0,01.

2. Nachher: wiederum liegen die Werte von Diagnosegruppe 1 und 4 niedriger als die von Diagnosegruppe 2 (P < 0,05 bzw. 0,01). Zusätzlich ist der Wert von Diagnosegruppe 3 (Tumoren des Verdauungstraktes) niedriger als der von Diagnosegruppe 2 (P < 0,05).

Tab. 3: Diagnosegruppen und Status.

Diagnose-
gruppe

Progression

Status idem

Remission

Gesamt

abs. %

abs. %

abs. %

abs.        Wo

Mamma - Ca

6

25.0

16

66.7

2

8.3

24

100.0

Non-Hodgkin

2

25.0

6

75.0

-

-

8

100.0

Colon - Ca

3

60.0

1

20.0

1

20.0

5

100.0

Sonstige

16

51.6

14

45.2

1

3.2

31

100.0

Gesamt

27

39.7

37

54.4

4

5.9

68

100.0

37 Patienten werden als Status idem, 27 Patienten als Progression und 4 Patienten als Remission eingestuft. Die Verteilung der Diagnosegruppen in die einzelnen Stadien zeigt Tab. 1.

Die folgenden Tabellen 4-9 geben für die einzelnen Lymphozyten je Diagnosegruppe und Status die Veränderungen während der Therapiephase wieder.

Tab. 4: Zusammenstellung der Differenzen in Abhängigkeit vom Status.

Variablen

Progression

Status idem

Remission

n    Median

Median

n        Median

Multitest Pos.

25

0

14

0

2

1

Multitest MM

25

0

14

-1

,Z

3.5

OKT 11

26

111

37

218

4

-111

B-Zellen

26

-1

37

21

4

2

OKT 4

27

76

37

52

4

-20.5

OKT 8

27

28

37

73

4

-81

NK-Zellen

27

13

36

37

4

40

Ratio OKT 4/OKT 8

27

-0.3

37

-0.1

4

-0.2

Tab. 5: Differenzen von OKT 11.

Diagnosegruppe

Progression

Status idem

Remission

n Median

n Median

n  Median

Mamma-CA

6

229

16

221.5

2

-111

Non-Hodgkin etc.

2

244.5

6

-27

-

-

Colon -CA etc.

3

86

1

-1119

1

305

Sonstige

15

31

14

355

1

-419

Gesamt

26

111

37

218

4

-111

 

Während der Therapiephase ergeben sich für das Gesamtkollektiv signifikante Unterschiede bei OKT 11, bei OKT 8 und bei den NK-Zellen. Alle drei Parameter sind am Ende der Therapiephase signifikant höher (P < 0,05 für OKT 11 und OKT 8, P < 0,01 für NK-Zellen).

Diskussion

Der Thymus-Gesamtextrakt THX wurde zunächst in einer Pilotstudie bei onkologischen Patienten geprüft. Im Vordergrund stand die Frage, welchen Einfluß der Thymus­Gesamtextrakt auf die Lymphozyten-Subpopulationen und auf den Multitest Merieux hat.

Bei der Betrachtung der Gesamtstichprobe von 24 Patienten, von denen 22 auswertbar waren, zeigt sich in der Stimulierung der Lymphozyten-Subpopulationen keine herausragende Verbesserung nach einem Gesamtzeitraum der Behandlung von 3 Wochen. Der score im Multitest Merieux veränderte sich jedoch deutlich.

Retrospektiv wurde die Gesamtzahl der Patienten eingeteilt in 2 Gruppen wie oben beschrieben.

Bei dem Arm A mit n = 16 konnte man bei einem Beobachtungszeitraum von 4 Wochen feststellen, daß die Tumorerkrankung sich nicht in Progression befand, daß also mindestens ein Status idem, bzw. eine Regression vorlag. In dieser Gruppe konnte eine deutliche Stimulierung der Lymphozyten Subpopulationen, insbesondere der Gesamt-Lymphozyten und der OKT 4 gezeigt werden, ebenfalls war ein Anstieg der OKT 8, der NK-Zellen und der B-Zellfraktion festzustellen. Der Multitest Merieux besserte sich deutlicher als bei der Gesamtgruppe.

Tab. 6: Differenzen von OKT 4.

Diagnosegruppe

Progression

Status idem

Remission

n Median

n Median

n Median

Mamma -CA

6

122

16

121

2

-80

Non-Hodgkin etc.

2

91

6

-15.5

-

-

Colon -CA etc.

3

90

1

-903

1

91

Sonstige

16

-46

14

33

1

-63

Gesamt

27

76

37

52

4

-20.5

Tab. 7: Differenzen von OKT 8.

Diagnosegruppe

Progression

Status idem

Remission

n Median

n Median

n Median

Mamma -CA

61

150.5

16

36.5

2

-81

Non-Hodgkin etc.

2

174

6

75.5

-

Colon -CA etc.

3

-26

1

-231

1

75

Sonstige

16

-42.5

14

135

1

-135

Gesamt

27

28

37

73

4

-81

Tab. 8: Differenzen NK-Zellen.

Diagnosegruppe

Progression

Status idem

Remission

n Median

n Median

n Median

Mamma -CA

6

22.5

16

51.5

2

40

Non-Hodgkin etc.

2

37

6

175

-

-

Colon -CA etc.

3

80

1

128

1

76

Sonstige

16

-3.5

13

30

1

-111

Gesamt

27

13

36

37

4

40

Tab. 9: Differenzen B-Zellen.

Diagnosegruppe

Progression

Status idem

Remission

n Median

n Median

n Median

Mamma - CA

6

50

16

13.5

2

2

Non-Hodgkin etc.

2

93

6

-114.5

-

-

Colon -CA etc.

3

-37

1

-72

1

137

Sonstige

15

-12

14

37.5

1

-275

Gesamt

26

-1

37

21

4

2

Tab. 10: Differenzen von Ratio OKT 4/OKT 8.

Diagnosegruppe

Progression

Status idem

Remission

n Median

n Median

n Median

Mamma - CA

6

-0.4

16

0.05

2

0.16

Non-Hodgkin etc.

2

-0.15

6

-0.5

-

-

Colon -CA etc.

3

0.16

1

-0.8

1

0.003

Sonstige

16

-0.3

14

-0.2

1

0.86

Gesamt

27

-0.3

37

-0.09

4

0.16

 

Ein zweiter Arm von 6 Patienten zeigte nach der Behandlung einen Status progressus, hier war ein deutlicher Abfall der Lymphozyten-Subpopulationen festzustellen, allerdings verbesserte sich auch hier - wenn auch in wesentlich geringerem Ausmaß - der Multitest Merieux. Da die Stichprobe sehr klein war, werteten wir diese Ergebnisse als interessante Beobachtungen, die möglicherweise aber durch den Zufall bestimmt sind. Scheinbar wichtig war die Feststellung, daß die quantitative und qualitative Verbesserung des sog. Immunstatus sehr von dem Tumorverhalten abhängig war, d. h., daß ein progredientes Tumorleiden eine positive Beeinflussung der immunkompetenten Zellen verhindert.

1991 und 1992 wurde dann die oben geschilderte Folge-Studie durchgeführt. 75 Patienten wurden in die Studie aufgenommen, von denen 68 auswertbar waren.

Die erste Fragestellung, die sich folgerichtig aus der Pilotstudie ergab, war der mögliche Zusammenhang zwischen der Qualitätsverbesserung des zellvermittelten Immunitätssystems und dem entsprechenden Tumorstadium. Wie bereits diskutiert, konnte das exakte Tumorverhalten erst retrospektiv ausgewertet werden.

Bei dieser Fragestellung konnte keine Korrelation zwischen den einzelnen Zellfraktionen, die wir zur Beschreibung des Immunstatus ermittelten, und dem Tumorverhalten (Progression oder Remission) gefunden werden. Interessant waren hierbei die Veränderungen der Lymphozyten-Subpopulationen bei den Patienten, die eine Remission der Tumorerkrankung hatten. Hier ergaben sich relativ hohe Ausgangswerte, die unter Therapie in den Normbereich fielen. Der Multitest Merieux hat sich bei allen zusätzlich verbessert.

Aus dem Gesagten kann man vorsichtig schlußfolgern, daß der THX-Gesamtextrakt eventuell eine immunrestaurierende Wirkung zeigt. Die einzelnen Zellfraktionen der Lymphozyten-Subpopulationen wurden unter der Therapie in der Weise verändert, daß die Absolutzellzahlen der einzelnen Zellfraktionen sich in Richtung Normbereich bewegten. Da der Multitest sich in allen Fällen verbesserte, kann man vermuten, daß die Qualität des zellvermittelten Immunitätsystems am besten ist, wenn die Absolutzellzahlen quantitativ im Normbereich liegen. Da die Stichprobe für die Remissionspatienten jedoch relativ klein ist, sollte diese Aussage als Hypothese gewertet und eventuell durch eine größere Stichprobe kontrolliert werden.

Eine weitere Fragestellung beschäftigt sich mit der Veränderung der einzelnen Lymphozyten-Subpopulationen. Hier konnte gezeigt werden, daß sich tatsächlich signifikante Veränderungen in den Absolutzellzahlen zeigten und zwar für OKT 11 (P < 0,05), für OKT 8 (P < 0,05) und für die NK-Zellen (P < 0,01).

Dies erscheint als wertvolles Ergebnis der Arbeit, da für andere Thymuspräparate und Thymusfraktionen signifikante Veränderungen der Immunparameter bei onkologischen Patienten nicht bekannt sind.

Leider war es uns zum Zeitpunkt der Arbeit noch nicht möglich, die OKT 8-Zellen in zytotoxische und die wahren Suppressorzellen zu differenzieren. Da die NK-Zellen signifikant stimuliert werden konnten, ist zu vermuten, daß bei den OKT 8 insbesondere die zytotoxischen Zellen stimuliert wurden. Dies muß Fragestellung einer weiteren Studie bleiben.

Es wurde versucht, Zusammenhänge zwischen einzelnen Diagnosegruppen und dem Ausmaß der Immunstimulation herzustellen. Als Diagnosegruppen bezeichneten wir eine Gruppe der Mammakarzinom­Patientinnen, eine zweite Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome, eine dritte der Tumoren des Magen-Darm­Traktes und eine vierte Gruppe als Sammelgruppe für die anderen soliden Tumoren. Für die einzelnen Diagnosegruppen ist es nicht gelungen, typische immunologische Veränderungen zu beschreiben. Natürlich waren die B-Zell-Zahlen bei der Diagnosegruppe 2 (Non-Hodgkin-Lymphome) signifikant höher als bei den anderen Diagnosegruppen, ein Faktum, das mit der Pathophysiologie der Non-Hodgkin-Lymphome zusammenhängt. Interessant ist in diesem Zusammenhang allerdings auch die deutliche Stimulierung der schon erhöhten B-Zell-Fraktion unter THX-Gesamtextrakt, was für die Klinik durchaus auch negativ sein könnte. Allerdings konnte in einer sechsmonatigen Nachbeobachtungszeit bei keinem Patienten eine Verschlechterung der Tumorerkrankung diagnostiziert werden. Der Multitest Merieux hat sich in allen Fällen deutlich verbessert.

Zusammenfassend ist festzustellen, daß unter THX-Gesamtextrakt anscheinend die Qualität des zellvermittelten Immunitätssystems sich global verbessern läßt, was durch die grobe Testung über den Multitest Merieux gezeigt wird. Darüber hinaus kommt es zu einem signifikanten Anstieg der Lymphozyten-Subpopulationen OKT 11, OKT 8 und NK-Zellen, wobei das Ergebnis der OKT 8 noch nicht schlüssig interpretiert werden kann. Dieses Ergebnis kann jedoch nur als Beschreibung einer verbesserten zeltvermittelten Immunitätslage aufgefaßt werden. Interessant wäre hieraus folgend die Fragestellung, welche Bedeutung dieses Ergebnis für die Lebensqualität und die Überlebenszeit des einzelnen Krebspatienten besitzt. Man sollte sich bemühen, zunächst durch eine weitere Studie herauszufinden, wie lange die Stimulierung des zellvermittelten Immunitätssystems nach einer solchen THX-Behandlung anhält, damit eine Langzeittherapie diskutiert werden kann. Anschließend müßte dann eine prospektive Studie formuliert werden, bei der Patienten in verschiedenen Diagnosegruppen und Tumorstadien eingeteilt werden und langfristig mit THX nach einem noch zu definierenden Schema therapiert werden.

Literatur

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Korrespondenzadresse:

Dr. med. Michael Kalden, Praxisklinik für Onkologie und Naturheilverfahren, Westfaldendamm 275 - D-44141 Dortmund